Nat. Commun. 北大深研院李志成课题组克级合成香茶菜属二萜类化合物

导读

近日，北京大学深圳研究生院李志成课题组报道了一系列低丰度7,20-epoxy-ent-kauranoids化合物简洁的克级规模全合成，包括(±)-eriocalyxin B (1), (±)-neolaxiflorin L (2) and (±)-xerophilusin I (3)，这些天然产物的克级合成能够使其进行多级生物活性评估。文章链接DOI: 10.1038/s41467-018-03546-9。

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图1：香茶菜属二萜类化合物的结构

香茶菜属二萜类化合物是从香茶菜属植物中分离出来的一大类天然产物，其被视为抗癌治疗药物的潜在来源，其中，Oridonin是研究最多的用于癌症治疗的香茶菜属二萜类化合物之一，但其中等的药效和生物利用度延缓了其作为抗癌治疗剂的发展。最近，据报道，eriocalyxin B（1）具有高效的抗癌作用，并有希望作为临床前药物开发的候选。  

从结构上看（图1），Oridonin和Eriocalyxin B（1）含有ent-kaurene的四环核心、C7-C20半缩酮桥环以及船式构象的B和C环。该船式构象使得C6 β-羟基和C15羰基之间形成分子内氢键，根据构效关系研究，氢键对于抗癌活性是非常重要的。香茶菜属二萜类化合物新颖的结构和生物活性引起了科学家们广泛的关注，但是目前仅实现了(±)-15-desoxy longikaurin C和 (–)-longikaurin E的全合成。李志成课题组报道了一系列低丰度7,20-epoxy-ent-kauranoids化合物简洁的克级规模全合成，包括(±)-eriocalyxin B (1), (±)-neolaxiflorin L (2) and (±)-xerophilusin I (3)，这些天然产物的克级合成能够使其进行多级生物活性评估。

合成策略：

作者希望通过迭代烯型环化策略快速构建7,20-epoxy-ent-kauranoids类似物的四环核心骨架。首先，烯酮I中的烯烃与二烯II进行Diels-Alder环加成反应，形成萘环III（AB环体系），并在B环中生成一个烯烃。接着通过III中分子内Mukaiyama–Michael反应，串联IV分子内环化得到CD环。完成V的四环核心构建之后，通过构象和氢键引导的氧化还原接力策略可以选择性地在C1，C6，C12和C15处插入适当的氧原子。经过初步构象分析后，预计V中位阻较小的C12酮可选择性还原。剩下的C7酮可以经α-氧化接入C6酮，这对于顺式-AB环体系平衡至反式-AB环体系非常重要。VI中C7羟基可通过氢键作用引导C6上的还原和C15烯丙基C-H键氧化。最后，VII中C1羟基预计会因C6羟基与C15酮之间的氢键而被选择性氧化。

合成路线（Fig. 3）：

首先醇(±)-4 经PCC氧化成酮，之后在DBU、NaI和磷酸酯5作用下发生HWE反应，经HCl后处理得到E式烯酮(±)−6。将烯酮(±)-6转化为相应的烯醇硅醚，随后在甲苯溶液中与7进行DA环加成，得到作为非对映体混合物产物(±)-8 (exo:endo = 5:1)。(±)-8经NaBH₄还原以58%的收率得到易分离的二醇(±)-9。在二醇被TBS保护之后，DDQ脱对甲基苄醚（PMB）保护并氧化羟基得到烯酮(±)-10。经过对各种强σ-路易斯酸考察之后，作者最终发现组合利用Me₂AlCl和LiBr可以大大增强随后的碳环化步骤，并且在单次操作中以65％收率得到(±)-11。以上步骤都可以十克规模制备。化合物(±)-11在TsOH酸性条件下生成半缩酮(±)-12，其结构和立体构象由单晶确定。

根据单晶的构象分析，(±)-11中 C12羰基位阻较小，利用NaBH₄将其选择性还原成醇并甲磺酰化得到(±)-13，然后将C7羰基转化为甲硅烷基烯醇醚，并用LiBHEt₃还原甲磺酸酯得C12烷烃。C7烯醇硅醚经MeLi处理后，原位产生的烯醇化物与空气中的氧反应并形成过氧化物中间体，其被硫脲还原并以良好收率生成(±)-14。有趣的是，在此过程中核磁共振光谱数据显示(±)-13中A-C环的椅式构象平衡至(±)-14的船式构象。随后将所得C6羟基通过Dess-Martin试剂氧化成酮，接着用TBAF脱去C20 TBS硅醚保护，一步形成C7，C20半缩酮桥环(±)-15，同时，顺式-AB环平衡至反式-AB环。得到化合物15后，利用SeO₂和TBHP氧化C15位C-H键以89%的产率得到单一异构体(±)-16。该反应的高非对映体选择性可以由C7羟基和氧化剂之间的氢键解释。正如(±)-16的单晶结构所示，C7-羟基可以通过氢键活化C6羰基并且能阻挡住分子的顶面。接着LAH选择性地还原C6羰基形成β-羟基异构体并以良好的收率得到(±)-15-epi-en-enmelol（17）。随后经过筛选各种氧化剂和条件后，作者惊喜地发现C15烯丙基羟基可以在DMSO和THF的1:1混合物中用IBX选择性氧化，并以80％产率得到(±)-xerophilusin I (3)。之后Jones试剂选择性氧化C1羟基得到(±)-neolaxiflorin L (2)，收率为92%，C6羟基因与C15羰基形成氢键而不会被氧化。最后，(±)-2经Saegusa氧化实现了 (±)-eriocalyxin B (1)的全合成，这些步骤也都可以克级或者百毫克级规模合成。

体外活性研究

随后，作者通过MTT测定评估天然的(±)-1和合成的(±)-1-3的抗癌活性，测试菌株为早幼粒细胞白血病细胞（HL60），肝细胞癌细胞（SMMC7721），人肺泡基底上皮腺癌细胞（A549），乳房腺癌细胞（MCF7）和结肠腺癌细胞（SW480）。测试结果表明，以上四种Isodon二萜都对所有测试的细胞系有着明显的生长抑制作用，其IC₅₀值均达到微摩尔级。

总结：北大深圳研究院李志成课题组从简单易得底物(±)−4, 5和7开始，以共17-19步路线、3.9–5.3%的总收率简洁高效地实现了(±)-eriocalyxin B (1), (±)-neolaxiflorin L (2) and (±)-xerophilusin I (3)的克级全合成，这些天然产物的克级合成能够使其进行多级生物活性评估。在活性研究中，尽管(±)-neolaxiflorin L (2)仅表现出中等的细胞生长抑制活性，但由于其在动物研究中的显著功效并且没有明显的毒性，它有希望作为抗癌药物开发的候选。

李志成课题组

李志成，北京大学深圳研究生院化学生物学与生物技术学院副教授，在美国宾夕法尼亚印第安纳大学应用物理与化学专业获学士学位，在美国明尼苏达大学双子城分校有机化学专业获博士学位，曾担任香港大学化学系讲师、 香港城市大学生物与化学系研究员。课题组的主要研究方向是发展高效通用的双模式路易斯酸介导的串联反应及其在天然产物全合成中的应用，还致力于发展新型的双光子或多光子分子成像的有机镧系金属复合物，并将其应用在分子探针研究中。

课题组主页：http://web.pkusz.edu.cn/cslee/

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